Beobachtungen aus Dresden : --->>> Menstruation und Migräne <<<--- (Gynäkologische Endokrinologie)

10.1007/s10304-006-0137-x

Originalien

Menstruation und Migräne

Behandlung menstrueller Migräneattacken mit Rizatriptan

A. Gendolla^{1, 2}

(1)	Klinik und Poliklinik für Neurologie, Universitätsklinikum Essen,

(2)	Klinik und Poliklinik für Neurologie, Universitätsklinikum Essen, Hufelandstraße 55, 45147 Essen

A. Gendolla
Email: astrid.gendolla@uni-essen.de

Online publiziert: 8. Februar 2006

Zusammenfassung  Die Menstruation löst bei vielen Frauen Migräneattacken aus. Diese Attacken treten einige Tage vor, zu Beginn oder kurz nach Beginn der Blutung auf. Gerade junge, sonst gesunde Frauen, die in der Regel keine ärztliche Hilfe benötigen, wenden sich in erster Linie an ihren Gynäkologen und fragen nach den Zusammenhängen und einer guten Therapie. Im Folgenden wird über die Zusammenhänge und die Erfahrungen von Gynäkologen mit dem Triptan Rizatriptan (MAXALT^®) 10 mg zur Behandlung der menstruellen Migräne unter Praxisbedingungen berichtet: 720 Patientinnen berichteten mittels Tagebuchaufzeichnungen über die Therapieergebnisse bei 2 Migräneattacken, die im Zusammenhang mit ihrer Menstruation auftraten. In dieser Studie wurden die Therapieverläufe von Patientinnen dokumentiert, von denen 85% MAXALT^® 10 mg und 15% MAXALT^® lingua 10 mg einnahmen. Ihre Zufriedenheit mit der medikamentösen Therapie hielten die Patientinnen in Tagebüchern fest, von denen 548 ausgewertet werden konnten. In diesen gaben über 90% der Patientinnen an, dass sie eine schnelle Wirkung verspürten, weniger in ihren üblichen Aktivitäten eingeschränkt waren und die einfache Darreichungsform schätzten. Schmerzfrei wurden ca. 80% der Patientinnen. Im Verlauf der Studie traten insgesamt 9 unerwünschte Ereignisse auf. Kein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis wurde berichtet.
Schlüsselwörter  Migräne - Menstruation - Attackenbehandlung - Triptane - Tagebuch

Menstruation and migraine
Treatment of menstrual migraine attacks with rizatriptan

Abstract  Many woman report that menstruation triggers migraine attacks. These attacks occur some days before, during or after the onset of menstruation. Young and otherwise healthy women often consult gynaecologists with this problem. We report the results of a study conducted in a primary care setting with gynaecologists treating menstrual migraine with 10 mg rizatriptan. The study included 720 patients who reported treatment of two consecutive migraine attacks occurring around the time of menstruation: 85% of the patients took rizatriptan 10 mg conventional tablets (Maxalt) and 15% used the melt wafer (Maxalt lingua). Data of 548 diaries could be evaluated. Over 90% of the patients reported a fast onset of action, improvement of disability and satisfaction with the ease of handling the medication; 80% reported being pain free. Nine adverse events were reported in this study, none of which were serious.

Keywords  Migraine - Menstrution - Teatment of acute attacks - Triptans - Diary

Migräne ist eine Frauenkrankheit. Jahrhundertelang hat Frauen mit Migräne das Stigma des Neurotizismus oder der eingebildeten Krankheit (Hysterie) angehaftet. Erkenntnisse zur Genetik, Pathophysiologie und Therapie der Migräne konnten diese Vorurteile ausräumen. Migräne ist eine chronische, neurobiologische Erkrankung, die heutzutage gut therapierbar ist.

Klinik und Pathophysiologie der Migräne
Klinik
Der typische Migränekopfschmerz ist einseitig, stechend pulsierend, verschlechtert sich bewegungsabhängig und weist als fakultative Begleitsymptome Nausea, Vomitus, Photo- und Phonophobie auf [8].
Epidemiologie
Die Prävalenz der Migräne beträgt bei Männern 3–9% und bei Frauen 13–19%. Der Erkrankungsbeginn liegt hauptsächlich zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr. Vor der Pubertät beträgt die Häufigkeit der Migräne 4–5%, wobei es keinen geschlechtsspezifischen Unterschied gibt [8, 14, 15]. Dies zeigt die Bedeutung hormonaler Einflüsse auf die Migräne bei Frauen. Migräneattacken bei Frauen sind oft länger und intensiver.
Pathophysiologie
Kopfschmerz und Begleitsymptome
Bei der Entstehung des Migränekopfschmerzes kommt es zu einer Dilatation meningealer Blutgefäße. In den Gefäßwänden liegen C-Fasern, die dann den pulsierenden Schmerz vermitteln. Darüber hinaus kommt es zu Plasmaextravasion mit Freisetzung von proinflammatorischen und exzitatorischen Neuropeptiden (Substanz P, CGRP, VIP), die ihrerseits die Vasodilatation unterhalten. Im Tierversuch können sowohl Triptane als auch Azetylsalizylsäure, nichtsteroidale Antirheumatika und Ergotamine diese neurogene Inflammation blockieren. Bei Menschen ließ sich während einer Migräneattacke ein erhöhter Blutspiegel von CGRP (calcitonin gene-related petide) in der Jugularvene nachweisen [3]. Autonome Symptome wie Nausea und Vomitus sind der Mitbeteiligung des Hirnstamms zuzuschreiben. PET- (positron emission tomography-)Studien weisen auf den Hirnstamm als möglichen Migränegenerator hin [19].
Aura
Die vaskuläre Hypothese ging ursprünglich davon aus, dass eine Minderperfusion der Hirnrinde zu neurologischen Ausfällen führt. Dies ist in der Zwischenzeit widerlegt. Die neurogene Hypothese postuliert eine spreading depression, bei der es nach einem kurzen Exzitationspuls zu einer Hemmung der kortikalen Aktivität kommt, die sich mit einer Geschwindigkeit von 2–6 mm/min über die Hirnrinde ausbreitet. Dieses elektrophysiologische Phänomen konnte in der Zwischenzeit mittels funktioneller Kernspintomographie und Magnetenzephalographie belegt werden [4].
Genetik
Migräne ist eine genetisch determinierte Erkrankung. Für bestimmte Untergruppen von Migräne (familiär hemiplegische Migräne) sind Erbgänge und Genloki bereits gesichert [13].
Rizatriptan ist ein oral wirksamer Serotonin- (5-HT-)Rezeptoragonist aus der Klasse der Triptane mit hoher selektiver Affinität zu humanen 5-HT_1B- und 5-HT_1D-Rezeptoren. An den oben genannten intrakraniellen Strukturen dominieren die von Rizatriptan selektiv aktivierten Serotoninrezeptorsubtypen 5-HT_1B und 5-HT_1D. Im Jahr 2002 wurden die Triptane als Mittel der 1. Wahl bei Migräneattacken in die Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) aufgenommen [2].
Menstruelle Migräne
Die höchste Migräneinzidenz innerhalb des Zyklus besteht innerhalb von etwa 2 Tagen vor bis zu 2 Tagen nach Beginn der Menstruation. In diesem Zeitraum ist die Attackenhäufigkeit doppelt so hoch wie außerhalb der Periode. Die Diagnose menstruelle Migräne hatte in die erste Version der Kopfschmerzklassifikation der Internationalen Kopfschmerzgesellschaft (International Headache Society, IHS) keinen Eingang gefunden [12]. Weniger als 10% aller Frauen mit Migräne haben eine rein menstruelle Migräne, d. h. Migräneattacken nur zu diesem und keinem anderen Zeitpunkt im Zyklus [15]. Bei etwa 60% aller Frauen steigt jedoch die Migränehäufigkeit während der Menstruation [7].
Die Pathophysiologie der menstruellen Migräne ist weitgehend ungeklärt [15]. Der Abfall von Östrogenen fungiert als Trigger. Sommerville formulierte 3 Hypothesen, die bis heute nicht widerlegt sind:

1) Durch den langsamen, prämenstruellen Östrogenabfall entsteht eine vulnerable Phase, in der eine Migräneattacke entstehen kann. 2) Initial hohe Östrogenspiegel sind eine Voraussetzung zur Entstehung der menstruellen Migräneattacke. 3) Bei kontinuierlich hohen Östrogenspiegeln kann die Migräne sistieren [14, 16, 17, 18].Durch Östrogensubstitution und damit kontinuierlich hohen Spiegeln kann in Einzelfällen die Migräneattacke ausbleiben. Bei Frauen, die in der Menopause waren und nicht mehr an Migräne litten, konnten durch Gabe von Östrogenen Migräneattacken ausgelöst werden. Dabei fallen die Attacken zeitlich mit dem Abfall des Östrogenspiegels zusammen. Bei Frauen ohne Migräneanamnese ließ sich keine Attacke provozieren. Für die Hypothese, dass fallende Östrogenspiegel Migräneattacken triggern, sprechen Studien mit Substanzen, die den Östrogenspiegel senken, wie Danazol oder Tamoxifen [11, 14]. Bislang konnte jedoch keine schlüssige Theorie etabliert werden, die erklärt, warum Migräneattacken perimenstruell gehäuft auftreten [4, 5, 8, 10].

Therapie der menstruellen Migräne
Beobachtungsplan
Die Studie wurde als Anwendungsbeobachtung bei niedergelassenen Ärzten der Fachrichtung Gynäkologie durchgeführt. Jeder Arzt konnte den Therapieverlauf von 1–5 Patientinnen dokumentieren. Es wurden demographische Daten (Geburtsdatum, Geschlecht, Größe und Gewicht) und Daten zur Anamnese (Diagnose, Anamnese der Migräneattacken und deren Relation zum Zeitpunkt der Menstruation sowie bisherige medikamentöse und nichtmedikamentöse Behandlung) erhoben. Maximal 2 Migräneattacken sollten von den Patientinnen in Form eines Tagebuchs dokumentiert werden. Abgefragt wurden darin das Datum des Beginns der Migräneattacken, der Name des eingenommenen Medikaments und eine Beurteilung der medikamentösen Therapie. Zum Abschluss sollte der behandelnde Arzt Angaben zur Fortsetzung der Therapie machen und Gründe zu Fortsetzung bzw. Abbruch der Therapie nennen. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen wurden abgefragt und auf einem gesonderten Dokumentationsbogen beschrieben.
Statistische Auswertung
Die Auswertung dieser Anwendungsbeobachtung erfolgte mit Methoden der deskriptiven Statistik.
Alle erhobenen Parameter wurden je nach Merkmalsart entweder durch eine Mittelwertsanalyse (arithmetisches Mittel, Median, Standardabweichung, Minimum und Maximum) ausgewertet oder mittels Häufigkeitsverteilung (Anzahl, Prozent) beschrieben. Insbesondere Symptome der Migräneattacken und der Therapieverlauf unter MAXALT^® 10 mg (Erreichen der Schmerzfreiheit) wurden analysiert. Außerdem wurden unerwünschte Arzneimittelwirkungen und Therapieabbrüche ausgewertet.

Ergebnisse
Zahl der Patientinnen
Insgesamt wurden 901 Dokumentationsunterlagen an 277 Ärzte ausgegeben; 720 (80%) wurden zurückerhalten. Von 548 Patientinnen standen auch Tagebuchinformationen zur Verfügung. Die demographischen Angaben sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
Tabelle 1 Demographische Angaben

Mittelwert±SD
Alter (Jahre)
39,5±10,4
Gewicht [kg]
65,4±9,4
Größe [cm]
167,5±6,2
SD Standardabweichung.
Diagnose
Die Migräneerkrankung war bei den Patientinnen im Mittel seit 10,6 Jahren bekannt, bei 30,3% der Patientinnen seit 1–5 Jahren, bei 17,2% der Patientinnen seit 5–10 Jahren und bei 38,5% der Patientinnen seit mehr als 10 Jahren.
Die Migräneattacke dauerte in den 3 Monaten vor Beginn der Erhebung durchschnittlich 2 Tage, bei ca. 28% der Patientinnen bis zu 1 Tag, bei etwa der Hälfte (ca. 47%) bis zu 2 Tagen und bei ca. 20% der Patientinnen bis zu 3 Tagen. Bei ca. 4% der Patientinnen dauerte ein Migräneanfall länger als 3 Tage (meist 4 Tage).
Bei 91% der Patientinnen führten die Migräneattacken zur Beeinträchtigung der Arbeitsfähigkeit (Tabelle 2). Etwa 19% der Patientinnen wurden während der Anfälle sogar bettlägerig.
Tabelle 2 Beeinträchtigung der Arbeitsfähigkeit wegen Migräneattacken in den letzten 3 Monaten vor Beginn der Erfassung

Beeinträchtigung der Arbeitsfähigkeit
n
[%]
Ja, bettlägerig
135
18,8
Ja, eingeschränkt
520
72,2
Nein
55
7,6
Keine Angabe
10
1,4
n Anzahl der Patientinnen, % Prozentsatz der Patientinnen, bezogen auf die Gesamtanzahl.
Bei der Mehrheit der Patientinnen traten die Migräneattacken entweder vor Beginn der Menstruation (ca. 45%) oder gleichzeitig mit Beginn der Menstruation (ca. 41%) auf. Nur eine geringe Anzahl Patientinnen (ca. 8%) dokumentierte Migräneattacken nach Beginn der Menstruation. Die Migräneattacken mit Beginn vor Eintritt der Menstruation verteilten sich wie folgt: Etwa 27% begannen 1 Tag, ca. 24% 2 Tage und 9% 3 Tage vor Menstruationsbeginn. Die Migräneattacken mit Beginn nach Menstruationseintritt verteilten sich wie folgt: Etwa 19% begannen 1 Tag, ca. 12% 2 Tage und ca. 16% 3 Tage nach Menstruationsbeginn.
Bisherige Therapie
Der größte Teil der Patientinnen (ca. 76%) behandelte Migräneattacken vor Erhebungsbeginn medikamentös, davon ca. 69% mit Analgetika/nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) und ca. 16% mit Triptanen. Eine nichtmedikamentöse Behandlung ihrer Migräne gab ca. ein Viertel der Patientinnen an.
Darreichungsform
Über vier Fünftel der Patientinnen verwendeten Rizatriptan in Form von MAXALT^® 10 mg, während 14,9% MAXALT^® lingua 10 mg einsetzten.
Wirksamkeit
Die Wirksamkeit der Therapie mit Rizatriptan wurde den Tagebuchinformationen entnommen. Dazu konnten die Tagebuchinformationen von ca. 540 Patientinnen mit 1053 Migräneattacken ausgewertet werden. Der mittlere Abstand zwischen 2 Migräneanfällen betrug etwa 36 Tage. Bei mehr als der Hälfte der Patientinnen trat die 2. dokumentierte Migräneattacke innerhalb von 3–5 Wochen nach der 1. Attacke auf.
Bei der Beurteilung der medikamentösen Behandlung gaben über 90% der Patientinnen an, dass sie eine schnelle Wirkung verspürten, weniger in ihren üblichen Aktivitäten eingeschränkt waren und die einfache Darreichungsform schätzten. Schmerzfrei durch die medikamentöse Behandlung wurden ca. 80% der Patientinnen, während dies bei etwa 16% nicht der Fall war (Abb. 1).

Abb. 1 Beurteilung der medikamentösen Behandlung, n=548 (alle Patientinnen mit Tagebuch)

Die positive Beurteilung der Migränetherapie mit Rizatriptan spiegelt sich auch in den Antworten der Patientinnen auf die Frage nach der bevorzugten Behandlung wider. Fast zwei Drittel bevorzugten diese medikamentöse Behandlung (Abb. 2).

Abb. 2 Bevorzugte medikamentöse Behandlung

Fortsetzung der Therapie
Bei der überwiegenden Mehrheit der Patientinnen wurde die Therapie mit Rizatriptan (MAXALT^® 10 mg bzw. MAXALT^® lingua 10 mg) am Ende der Erhebung fortgesetzt (über 90%). Nur etwa 7% setzen die Therapie nicht fort.
Verträglichkeit
Insgesamt wurden während der Erhebung 9 unerwünschte Ereignisse bei 4 Patientinnen dokumentiert (0,56% aller Patientinnen). Es wurde kein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis berichtet.

Fazit für die Praxis
Migräne ist eine Erkrankung, deren Neuerkrankungsgipfel zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr liegt. Dies ist üblicherweise der Zeitraum, in dem die ansonsten oft gesunden Frauen zwar einen Gynäkologen, aber keinen Hausarzt konsultieren. Daher ist es wichtig, dass Migräne beim Gynäkologen diagnostiziert und auch behandelt werden kann, um Patientinnen unnötiges Martyrium durch falsche Attribution zu ersparen (immer wenn ich meine Regel habe, werde ich aggressiv und dann bekomme ich Kopfschmerzen). Die vorliegende Anwendungsbeobachtung belegt, dass Triptane, in diesem Fall Rizatriptan (Maxalt^® 10 mg), sich zur Therapie der menstruellen Migräne gut eignen. Bei allen theoretischen Überlegungen zum wissenschaftlichen Wert von Anwendungsbeobachtungen zeigt sich auf dem Gebiet der Migräne zunehmend, dass die Beurteilung durch den Patienten selber ein bevorzugter Wirkungsparameter ist. Die Migränetherapie mit Triptanen ist wirksam und Erfolg versprechend und ermöglicht den Patientinnen, ihre Erkrankung eigenständig zu behandeln, was den Weg in Praxen und Notfallambulanzen aufgrund einer Migräneattacke unnötig macht.

Empfohlene Literatur
Diener HC (2003) Kopfschmerzen. Thieme, Stuttgart
Diener HC (2002) Kopf- und Gesichtsschmerzen. Thieme, Stuttgart New York
Diener HC (2002) Migräne — Ein Buch mit sieben Siegeln? 100 Fragen und 100 Antworten, 3. Aufl. Thieme, Stuttgart
Interessenkonflikt:   Es besteht kein Interessenkonflikt. Der korrespondierende Autor versichert, dass keine Verbindungen mit einer Firma, deren Produkt in dem Artikel genannt ist, oder einer Firma, die ein Konkurrenzprodukt vertreibt, bestehen. Die Präsentation des Themas ist unabhängig und die Darstellung der Inhalte produktneutral.

Literatur

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2.
Diener HC, Hacke W für die Kommission Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (2003) Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie, 2. Aufl. Georg Thieme, Stuttgart New York

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Goadsby PJ, Lipton RB, Ferrari MD (2003) Migraine — current understanding and treatment. N Engl J Med 346:257–270

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Herzog AG (1997) Continuous bromocriptine therapy in menstrual migraine. Neurology 48:101–102

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Kopfschmerzklassifikationskomitee der International Headache Society (2003) Die Internationale Klassifikation von Kopfschmerzerkrankungen, 2. Aufl. Nervenheilkunde 22:546–561

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Kornstein SG, Parker AJ (1997) Menstrual migraines: etiology, treatment, and relationship to premenstrual syndrome. Curr Opin Obstet Gynecol 9:154–159

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ODea JPK, Davis EH (1990) Tamoxifen in the treatment of menstrual migraine. Neurology 40:1470–1471

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Ophoff RA, Terwindt GM, Vergouve MN et al. (1996) Familial hemiplegic migraine and episodic ataxia type-2 are caused by the mutations in the Ca²⁺ channel gene CACNL1A4. Cell 87:543–552

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